疼痛是一种令人不快的情绪体验,伴有实质或潜在的组织损伤,它是一种主观感受。2000年,“疼痛”被世界疼痛大会列为继呼吸、体温、脉搏和血压之后的第五生命体征。中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病如视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)、多发性硬化(MS)常常伴随随疼痛。在亚洲包括中国NMOSD比MS更为常见。80%以上的NMOSD患者正在经受疼痛的困扰,其出现比例大约是MS的2倍,而且严重程度显著高于MS。疼痛显著影响NMOSD患者的日常生活,生活质量严重受到影响。与MS相比,NMOSD患者的疼痛显著降低了其行动能力以及生活幸福感。目前对于NMOSD患者疼痛治疗效果欠佳,大部分患者需要使用2及2种以上的止痛药物。尽管如此,大部分患者仍深受疼痛的折磨。NMOSD患者疼痛常常位于胸部、腰部、背部、整个下肢,具体分布见图1,颜色越深说明出现的频率越高。图1. 视神经脊髓炎疼痛部位分布及出现频率(灰度与频率相关,颜色越深,疼痛出现的频率越高)NMOSD所致疼痛可分为诱发痛和持续性神经源性疼痛两类。这种疼痛与病程、年龄、水通道蛋白-4抗体滴度、发作次数均未见明显的相关性。疼痛可以出现在疾病早期,甚至作为NMOSD的首发症状,也可出现在恢复期。由于疼痛受到多种因素包括气候、生理周期、情绪等的影响,疼痛的程度常常波动,因此其并不能作为疾病复发的可靠指征,实际上疼痛常常为缓解期“假复发”的一种常见表现。NMOSD所致疼痛为何如此严重,而且治疗效果欠佳了?可能与NMOSD发病机制有关,其免疫损伤相对较重,常常可形成脊髓空洞;疼痛感知的上行传递通路受损,同时也累及了人体固有的镇痛的调节结构即疼痛下行抑制性通路(图2)。图2.NMOSD疼痛的上行传递通路与下行抑制通路均受损NMOSD疼痛的治疗,应根据疼痛的分型、疾病的所处不同阶段采取不同的治疗策略。如痛性痉挛,采用钠通道阻滞剂如奥卡西平大部分病人可以显著缓解;对于肌痉挛痛给予肌松药物可以一定程度上缓解;但是对于持续性神经源性疼痛目前治疗效果欠佳。NMOSD急性期主要策略应为降低病灶的炎症反应、抑制胶质细胞的活化、拮抗兴奋性毒性氨基酸等治疗,而阿片类则可能加重神经炎症反应,应该避免使用。疾病晚期,由于轴索受损、空洞形成,则应纠正和强化疼痛下行抑制通路的治疗。总的来说,目前NMOSD疼痛的治疗尚不尽如人意,仍是临床比较棘手的问题,但是综合运用现有治疗手段,精准施策,大部分情况下可以缓解病情。我们相信随着医学的不断进步,多种新型药物和治疗的探索可以进一步提高治疗的效果,进一步改善患者的生活质量。参考文献1. Monika Bradl, Yoko Kanamori, Ichiro Nakashima, Tatsuro Misu, Kazuo Fujihara, Hans Lassmann and Jürgen Sandkühler. Pain in neuromyelitis optica—prevalence, pathogenesis and therapy. Nat Rev Neurol , 10 (9), 529-36.2. Y Kanamori, I Nakashima, Y Takai, S Nishiyama, H Kuroda, T Takahashi, C Kanaoka-Suzuki, T Misu, K Fujihara, Y Itoyama. Pain in Neuromyelitis Optica and Its Effect on Quality of Life: A Cross-Sectional Study. Neurology , 77 (7), 652-8.
肥厚性硬脑膜炎肥厚性硬脑膜炎是一类罕见疾病,硬脑膜异常肥厚是其特征性病理改变,临床症状表现为头痛、颅神经麻痹、共济失调、癫痫等。肥厚性硬脑膜炎分为两类,一类是特发性肥厚性硬脑膜炎,一类是继发性肥厚性硬脑膜炎,前者经全面检查未发现明确病因,属于排他性诊断;后者是由其他疾病所致继发性改变,包括感染性疾病、自身免疫性疾病、结节病、肿瘤等。特发性肥厚性硬脑膜炎的发病机制目前尚不明确,一般认为该病是一类特殊的自身免疫性疾病。据国外文献报道,特发性肥厚性硬脑膜炎多发于60岁以上男性;而我科的研究发现国内40-60岁女性多发,这可能与不同的基因背景、生存坏境有关,当然也可能与观察样本量偏小所致选择性偏移有关。特发性肥厚性硬脑膜炎主要表现三大类症状:头痛、颅神经麻痹、静脉窦狭窄或闭塞所致的症状。我们的研究发现,92%以上的特发性肥厚性硬脑膜炎的病人均以“头痛”为第一主诉而就诊于神经科,少数病人以“视力下降”就诊于眼科。大多数病人的头痛呈现复发-缓解的特点,疼痛无特定的部位和特征。头颅CT和MRI平扫常无特征性改变,易被误诊为“原发性头痛”,最常被误诊为“紧张型头痛”。颅神经麻痹是第二类常见症状,其中视神经最常受累,视神经的损害可能与局部肥厚硬脑膜的压迫、炎症以及继发缺血性改变有关,早期诊断、尽早治疗可以明显改善视神经的预后。有一部分患者表现为局灶性神经功能受损的表现,如偏瘫、偏身感觉障碍等,这与静脉窦狭窄或闭塞所致的静脉性梗死导致局部神经功能损害有关。怀疑特发性肥厚性硬脑膜炎的患者必须行增强MRI检查,增强MRI示颅内硬脑膜弥散性增厚伴有强化,我们形象地称之为“铠甲脑”,一部分病人静脉窦受累,导致颅压增高和脑实质静脉性梗死。典型病例:李xx,男,31岁。5年前患者无明显诱因间断发作头痛、部位位于顶、枕部,性质为胀痛,程度为中等,严重难以仍受,伴有恶心、呕吐1次,口服“镇痛片”后缓解,约1个月后出现视物成双,无明显视力下降,就诊于当地医院,诊断为“偏头痛”,予以对症治疗后缓解。之后症状间断发作,程度较前减轻,自服“镇痛片”后好转。2个月前再次出现头痛,部位扩展至全头痛,同时伴有右眼球活动障碍、复视、视力下降,症状逐步加重,目前右眼完全失明。多家医院就诊,均未明确诊断,为求进一步诊治我科住院诊治。入院后血尿便常规、生化、肿瘤标记物、风湿免疫指标均正常范围。腰椎穿刺脑脊液检查:测颅压250mmH2O,白细胞轻度增高(14x106/L),单核细胞比率:78%,生化正常。增强MRI示:硬脑膜增厚伴强化。MRV示:上矢窦闭塞。入院后确诊为“肥厚性硬脑膜炎”,经我科诊疗团队精心治疗后第二天头痛明显缓解,1周左右视物成双消失,出院时视力较前明显好转。相关信息可以参考我科发表文章:Zhao M, Geng T, Qiao L, Shi J, Xie J, Huang F, Lin X, Wang J, Zuo H.Idiopathic hypertrophic pachymeningitis: clinical, laboratory and neuroradiologic features in China.J Clin Neurosci. 2014 Jul;21(7):1127-32.
白塞氏病是一种慢性复发性炎性疾病,病因不明,临床表现为复发性口腔阿弗他溃疡、葡萄膜炎、生殖器溃疡和皮肤损害。神经白塞病是该病的神经系统表现,10-25%的白塞氏病合并中枢神经系统损害。该病实验室无特征性表现,一部分患者急性期血沉、C-反应蛋白增高。神经白塞病主要依靠临床诊断,经常被误诊,常被误诊为多发性硬化等。典型病例:王xx,男,34岁。2年前患者无明显诱因出现饮水呛咳,当时未予重视。1年前饮水呛咳、言语不清加重,当地医院就诊,行头颅MRI,提示“脑干、双侧大脑半球异常信号”,诊断为“脑梗死、脑萎缩”,予以抗血小板聚集、活血化瘀等治疗。10个月前出现左侧肢体麻木、力弱;7个月前出现右侧肢体力弱、言语不清、行走不稳,当地医院诊断为“多发性硬化”,予以a-干扰素治疗。1个月前再次突然出现行走不稳,左侧肢体力量较前加重,为求进一步诊治,我科住院进一步治疗。入院后追问病史,患者既往复发性口腔溃疡、外阴生殖器溃疡病史,针刺实验阳性。血尿便常规、生化、风湿免疫指标正常,血沉、C-反应蛋白正常。腰椎穿刺脑脊液常规、生化未见异常。寡克隆区带(-),血、脑脊液水通道蛋白-4抗体阴性。核磁共振提示:颅内多发异常信号,包括脑干、基底节区、丘脑,丘脑病灶可见环形强化。根据患者特征性的临床表现和一系列检查结果诊断为“神经白塞病”,予以正规治疗后,患者目前症状稳定,无明显口腔溃疡、外阴生殖器溃疡发作。
多发性硬化(multiple sclerosis, MS)临床特点(表型)的准确描述对于相互交流、预后评估、临床研究设计和纳入、治疗策略制定等是很重要的。1996 年发表的标准化描述是基于由国际 MS 专家提供的、仅根据资料的临床表型制定的,在当时取得了一致意见;但是缺少影像学和生物学相关因素。随着对 MS 和其病理学认识的不断深入,加上普遍认为原有的描述法可能不能充分反映最新发现的 MS 临床特征,促使 MS 临床研究国际咨询委员会进行对 MS 疾病表型的再评估。由于能针对不同临床表型提供客观依据的影像学和生物学标记尚缺,笔者建议修正后的描述法应考虑疾病活动性(基于临床复发率和影像学发现)和疾病进展性。如何进行未来研究以更好描述疾病表型的策略也在本文概述。本文由西奈山伊坎医学院的 Lublin 教授执笔,发表在近期的 Neurology 杂志上。现将全文翻译,以飨读者。1996 年,美国国家多发性硬化学会(NMSS)多发性硬化临床研究咨询委员会(Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclerosis)定义了 MS 临床亚型分型。这些分型定义为描述 MS 的不同临床特点提供了一致的术语表达,并突出了缺乏一致意见或意义含糊的部分。上述分型的基本思想是满足通过自然史和人口学研究定义分组患者的清晰性和一致性要求,增强临床研究的同质性,并使临床医师和 MS 患者之间的交流明晰。委员会为 4 种 MS 临床特点作出了标准化定义:复发缓解型(RR)、继发进展型(SP)、原发进展型(PP)和进展复发型(PR)。不久之后又建议摒弃复发进展型 MS(relapsing-progressive MS)这一术语,因其含义模糊,并与其它亚型重叠。同时还建议将原有术语慢性进展型(chronic progressive)替换为更特异的术语:SP 和 PP。针对良性 MS 和恶性 MS 也作出了定义。当时这些表型描述法被认为涵盖了 MS 临床亚型的广泛疾病谱,但是也认识到上述描述法应随时间流逝而修订。1996 年分类法迅速应用于临床实践,并在几乎所有随后的 MS 临床研究中成为入选标准;该法还在一定程度上用于指导对新疗法的监管审查和许可。有时将该描述法简单混为复发型(包括 RR、SP 和 PR)和进展型(包括 PP、SP 和 PR),主要区别患者是以复发为主还是以进展为主,虽然上述区别从未清晰划分。1996 年分类法一经提出,就有人认识到该法是基于 MS 专家的主观观点,缺乏客观的生物学证据支持。MRI、生物学和其它相关标记物的缺位使得与 MS 临床特点明确相关的知识不足。1996 年分类法的作者们指出,随着影像学和生物标记物研究的发展,未来上述因素可能对该法的修正和补充产生影响,改变纯粹依靠临床特点进行定义的情况;并且建议 MS 的临床特点分型应随之重新定义。2011 年,委员会和其它专家(The MS Phenotype Group, MS 表型组)重新评估了 MS 表型,探讨了临床、影像学和生物标记物上的进展。2012 年 10 月,笔者们开会回顾了 1996 年分类法,决议已有足够的进展,建议更新原有分类法。会议的具体目标如下:1. 重新评估了 1996 年分类法,明确是否能够制定更好的分类法,包含改良的临床描述术语、MRI 和其它影像学技术、体液生物标记物的分析、以及包括神经生理学在内的其它分析方法。2. 作出了讨论摘要,介绍了笔者已知的,笔者推荐的,以及仍待解决的问题。3. 对缺乏资料或一致意见的领域做出了未来研究策略的推荐意见。关键性共识1. 保留 1996 年分类法的基本要素并加以澄清。1996 年分类法已经成为标准 MS 临床实践和临床研究的一部分。MS 表型组推荐原有描述法的基本特征应予以保留,但是应加以修正和澄清,如下文详述。笔者注意到 MS 的诊断应在影像学和其它必要临床检验资料的基础上作出。对临床表型的评估应当基于患者现状和既往资料,指导思想则是这种评估是一个动态的过程,最初评估得出的亚型意见可能随时间推移而发生改变。举例来说,RR 亚型可能转变成 SP 亚型。2. 新的疾病转归过程。2.1. 临床孤立综合征(clinically isolated syndromes,CIS):CIS 并未包含在最初的 MS 分类法中。现在 CIS 被认为是如下疾病的首发临床表现:表现出疑似 MS 的炎症性脱髓鞘特点,但尚未出现散发性病灶,不能完全符合 MS 的诊断标准。对疾病自然史的研究和 MS 改进疗法的临床研究均已显示 CIS 合并脑 MRI 病灶高度可能符合 MS 诊断标准。治疗 MS 药物的临床研究显示 CIS 患者经治疗后,仅有少部分会出现继发性恶化(“临床确诊 MS”的定义事件)和 MRI 活动减少。用于 CIS 以延缓 MS 确诊过程的药物获得上市许可,更进一步明确了 CIS 作为 MS 表型谱中一员的地位。2010 修订版 McDonald MS 诊断标准允许将仅有 1 次临床发作的患者根据 1 个病灶的客观临床证据(满足时间和空间多发性的标准)诊断为 MS,减少了可归类为 CIS 的患者数量。2.2. 影像学孤立综合征(radiologically isolated syndromes,RIS):RIS 是一种更加复杂的情况,患者仅有影像学资料显示炎症性脱髓鞘,但是无临床症状或体征。根据现行的 MS 诊断标准,RIS 在无脱髓鞘性疾病的临床证据的情况下,其本身不能认为是 MS 的一种亚型;因为 MRI 阳性结果可能是非特异性的。但是,根据 MRI 所发现病灶的形态和位置,RIS 可增大对 MS 诊断的倾向性。若脑影像学改变高度提示脱髓鞘性病变,则能在最大程度增加未来发生 MS 临床症状的风险。无症状性脊髓病灶、钆增强可见的病灶或 CSF 阳性检查结果能增大最终确诊为 MS 的可能性。若 RIS 患者无明显的可联系到 MS 的临床症状或体征,则应进行前瞻性随访。除非前瞻性随访得到更多有用的信息,否则 RIS 不应被视为一种明确的 MS 表型。3. 定义继发进展型 MS(SPMS)。在大多数临床实践中,SPMS 是一种回顾性诊断,最初为复发性的疾病过程,之后为逐渐进展恶化的病史,在进展过程中伴或不伴病情急性恶化。迄今并无明确的临床、影像学、免疫学或病理学标准以判断复发缓解型 MS(RRMS)转变成为 SPMS 的具体时间点;这种转变往往是渐进性的。这使得我们通过影像学特征或生物标记物区分这种疾病类型的能力受到限制。笔者希望现有的临床研究模型和自然史数据集也许能为这些问题提供解决方案。4. 原发进展型 MS(PPMS)。尽管一些证据显示 PPMS 代表着一类独特的、非炎症性的(或至少是炎症较轻的)MS 类型,也有大量的临床、影像学和遗传学证据显示 PPMS 是进展型 MS 疾病谱中的一员,且任何与其它 MS 之间的差异更像是相对性的,而非绝对性的。对 SPMS 和 PPMS 疾病自然史队列的分析证明两者预后不佳的比率相似。虽然因为无急性恶化的情况优先于临床进展,使得 PPMS 仍然应当作为一种独立的临床过程,但是与 SPMS 相比,PPMS 很可能不具备病理生理学上的独特特征。5. 对基本 MS 表型的修正:合并疾病活动性和疾病进展期。虽然 MS 表型可根据现有的病情和病史分类为复发型和进展型两大类,但是这种分类不能提供持续性病程中的时间信息。MS 表型组相信对于复发型 MS 或进展型 MS,通过临床复发或影像学(钆增强、或新发 / 增大的 T2 病灶)明确的疾病活动性与致残性进展过程一样,均可作为有意义的附加疾病分型因素。现有的能反映持续性炎症性或神经退行性病程的、关于疾病活动性和临床进展的证据可能影响预后判断、临床治疗决策、以及临床试验的设计和结局设置。图 1:复发型 MS 在 1996 年版和 2013 年版分类法的对比:* 活动性取决于出现临床复发和 / 或 MRI 活动性(增强对比发现的病灶;至少年度检查中发现的新发或明确增大的 T2 病灶);如果不能按期评估,活动性则是“未明确的”。** 如果之后出现临床活动并符合现有的 MS 诊断标准,CIS 则变成 RRMS。图 2:进展型 MS 在 1996 年版和 2013 年版分类法的对比:* 活动性取决于至少每年进行的检查中发现临床复发和 / 或 MRI 活动性(增强对比发现的病灶;新发或明确增大的 T2 病灶)。** 进展性由临床评估衡量,至少每年复查一次。如果不能按期评估,活动性和进展性是“未明确的”。5.1. 疾病活动性的评估:MS 表型组推荐对复发型 MS 至少每年应通过临床标准和脑影像学标准评估一次疾病活动性。同时也推荐对进展型 MS 进行年度临床评估,但是对最佳影像学检查频度尚无一致意见。因为脑和脊髓 MRI 活动性存在高度相关性,并且少见仅有脊髓影像学阳性结果而无脑影像学阳性结果,所以并不推荐进行定期脊髓影像学检查(除非已有脊髓病灶)。笔者选择至少每年均应进行复查评估是因为这一间隔在已在临床评估中应用,但是更短或更长的检查间隔在特定的情况下可能也是合适的。对任一病例进行临床和影像学情况的评估周期均应是个体化的。举例来说,一个 RRMS 患者在钆增强 MRI 检查中发现了新的病灶,就应当被认为是活动性 RR(图 1)。相反,“非活动性”作为表型修正型也可在同样的方式下应用,表明复发型病程的患者在这一评估周期内未出现复发、钆增强检查未见病灶活动、或未见新发 / 增大的 T2 病灶。若患者未能按期复查,则应被认为是“未明确的活动性(MS)”。根据 MS 诊断标准,对影像学检查的技术操作和结果解读均应小心仔细,特别是在评估有无新发 / 增大的 T2 病灶时,这一点尤为重要。“活动性”作为基本临床病程表型的修正型,其内涵使得 PRMS 分类不再成立。有急性发作事件的 PPMS 患者(符合之前 PRMS 的标准)可被认为是“活动性 PP”(PP–active)。另一方面,无急性发作事件和 MRI 改变的 PPMS 患者可被认为是“非活动性 PP” (PP–not active)。5.2. 疾病进展性的评估:另一个新出现的临床病程的修正型,指在给定的时期内患有进展型 MS 的患者(PPMS 或 SPMS)有无疾病进展的临床证据,与复发无关。进展型 MS 的病情并非都按一致的方式演变,有可能在一个时期内保持稳定。笔者建议应每年均应根据病史或客观资料改变评估疾病的进展情况。因此,PPMS 患者如在过去一年内无病情进展,可被分类为非进展性 PPMS(PPMS–not progressing);SPMS 患者如有进行性恶化,且在钆增强 MRI 可见病灶,应被分类为“活动性和进展性 SPMS”(SPMS–active and progressing)(图 2)。笔者认识到,无论是复发型还是进展型病程均可根据以下因素进行分类:体征和症状的严重程度、复发的频度、恶化的程度、后遗功能障碍、功能损伤。但是需要注意,使用这种方法对活动性疾病进行进一步分类尚缺乏明确资料支持。虽然本质上,从急性复发事件中的恢复程度尚不能认为有益于确定或修正 MS 分型,可是,恢复程度的高低可作为疾病随时间恶化程度的替代因素。上述领域可对未来的研究提供丰富的立题来源。6. 持续或明确的恶化:对术语意义的澄清很多研究使用术语“持续性恶化(sustained worsening)”描述临床试验的结局事件,代表患者扩展残疾状况评分量表(Expanded Disability Status Scale,EDSS)评分在一段特定时期内(通常 3 或 6 月)进行性恶化。这常被解读为对功能障碍情况恶化的一种衡量。笔者认为,“持续性”的含义为“全病程内”,这有时并非 MS 疾病改变的特点,有产生误导的潜在可能。此外,在指定的时间窗内,不同功能系统可能均发生 EDSS 恶化,这符合“持续性”(的定义);但也可能出现一个或多个功能系统 EDSS 好转的同时其他功能系统 EDSS 恶化的可能性,(这就不应该像现在这样用“持续性”描述)。笔者建议应使用比“持续性”含义更加明确的术语来指导对功能障碍不断恶化的衡量。因此,对明确的功能障碍的累积应像已在部分情况下使用的那样,定义为“EDSS 恶化持续了 X 个月”,与功能系统无关。更严格的定义应当将恶化情况明确在同一功能系统中。在这种情况下,对已被用来描述疾病或功能障碍进展的术语(源自多次发作事件、或一次严重发作事件后恢复不良、或在疾病进展期中出现的发作的不断恶化),有进一步明确其含义的迫切需要。笔者建议针对复发型患者应使用“进行性恶化”(worsening)这一术语取代“进行性进展”(progressing),只对处于 MS 进展阶段的患者保留使用“进展”(progression)术语,无论其是否有活动性复发。如上所述,这也可适用于对 EDSS 明确改变的分类。7. 探寻活动性和进展性:许多东西有待发现一些临床表现可能过于微妙模糊,无论评估频度再高都难以检测出来。对患者的认知能力、视力和其它临床改变进行密切随访,可能有助于找到疾病活动程度的临床证据。关于如何应用患者报告结局(patient-report outcomes,PRO)及其在指示疾病状态中的实用性,目前仍缺乏一致意见。针对患者院外表现的远程评估工具可能有助于更好理解 PRO,对该领域进行更有相关性的研究可能也是有用的。虽然有一些应用 MRI 衡量炎症和组织缺损的初始步骤,用来将患者分成若干临床亚组,而且现在 T2 成像和钆增强成像发现的病灶成为疾病活动程度的量度值,但是关于其它可包含入表型描述法中用于衡量组织损伤的手段仍缺乏一致意见。对脑容积减少和空洞演化的评估与解读缺乏标准规范,限制了其在研究领域以外的实际应用,并且可能无法通过临床表型适当地区分单个患者的分级。更新的影像学成像模式,如弥散张量成像和磁化传递成像,可能还无法用于临床。光学相干断层成像术(optical coherence tomography,OCT)可能显示视网膜神经纤维层厚度与视觉敏锐度的相关性,但是目前仍无足够证据表明 OCT 能作为全脑组织缺损的间接衡量依据。对上述影像学评估手段还需要更进一步的信息(评估),这些手段作为疾病分类或病程的潜在标记物价值应当成为未来研究的高度优先方向。8. 体液内生物标志物和电生理学尽管当初希望 MS 原有的表型描述法能被生物标志物支持,并更好地作出定义,可是迄今为止尚无血液或脑脊液(CSF)生物标志物能可靠地、可重复地区分 MS 各表型。应用通过临床和影像学资料正确分类的患者库的海量数据,详细地寻找潜在的生物标记物来支持(并在未来进行升华)MS 表型描述法,是目前急迫的需要。笔者认识到电生理学研究在定义 MS 疾病亚型上的潜在价值。但是,笔者注意到衡量标准在不同的实验室间存在相当大的变异性。如果未来诱发电位成为 MS 表型分型的一个新的指标的话,那么程序和评估的标准化势在必行。9. 良性和恶性 MS“良性”和“恶性”这种术语本身并非 MS 表型描述法,而更像是表明疾病未来的严重程度,是“约定俗成”的说法。这两个术语在理论上可用于任一种 MS 表型,取决于时段内疾病的活动程度,或是在任一给定时间点的损害或功能障碍。这两者(尤其是“良性”)本应当是回顾性的诊断,但常常被误解和误用。在像 MS 这样的长期病程中,疾病的严重程度和活动性可显著地、不可预知地发生变化。笔者建议这两个术语应当慎用。10. MS 表型的进一步升华:对更多研究的需求1996 年版的 MS 分类法提出了对客观影像学和体液生物标记物的需求。自那以后(这些方面)取得的进展很有限,需要大量未来的研究明确是否能通过生物标记物来增进我们对 MS 疾病亚型的了解。现有的资料还不能从影像学上显著区分 1996 年版 MS 各分类,也不能显著区分复发型 MS 和进展型 MS 的核心疾病亚型。原有的一些支持 PPMS 和 SPMS 影像学差异的资料被更多的近期资料限制了用途,表明在上述两个疾病亚型之间可见的、强化对比的影像学病灶差异并不如原先想象的那般大。根据临床资料确诊的 PPMS 患者常显示在更早时期就出现强化对比的脑部病灶,因此使得 PPMS 和 SPMS 之间的病理特征区别不再清晰。未来应优先随访通过系列临床和影像学评估、实验室标记物检查以及其他工具(如 OCT)进行了明确临床分类的患者队列。这样的研究对明确上述患者生物学状态的客观指标能否增进对 MS 疾病亚型的了解将是很必要的,特别能更好地了解和预测不同疾病亚型间的相互转化。讨论MS 表型组专家认真研究了先前的 MS 描述法后,作出以下推荐意见:1. 复发型和进展型 MS 作为 MS 表型描述法的核心内容应当在进行部分修正后予以保留(表 1)。2. 对上述核心表型作出的一项重要修正是对临床活动性的评估,经由对复发事件发生进行临床评估或经由 CNS 影像学资料检查病灶活动性来进行定义。3. 对上述表型作出的第二项重要修正是不再要求功能障碍进展是否在给定的时期内发生。4. 按原有标准分类为 PRMS 的患者现在应被分为不同疾病活动性的 PP。5. PPMS 是进展型 MS 中的一部分,与其它分型的差异在于它是相对性的,而非绝对性的。6. CIS 应当包含在 MS 表型当中。对大多数 CIS 患者进行前瞻性随访可明确其随后的疾病表型。7. RIS 不应当被认为是独立的 MS 表型,因为 RIS 患者缺乏相应临床症状和体征。推荐进行前瞻性随访。8. 对因反复复发和 / 或不能从发作中完全恢复的、处于复发期的患者,使用术语“进行性恶化”(worsening)更佳,更少造成混淆。9. 在使用 EDSS 或其它量表对进行性恶化 MS 进行临床试验或自然史评估时,无论是(更加严格地)考虑到了进行性恶化出现的功能系统还是没有考虑到,均应使用术语“明确的”(confirmed)而非“持续的”(sustained)来定义时间性。10. 术语“良性”和“恶性”疾病常被误用,因此应当慎用。11. 需要有进一步的研究以更好地明确影像学资料和生物标记物在评估、明确或修正 MS 表型描述法中的价值。为未来的科研研究和临床实践应用的考量,应当通过评估临床状态和 MRI 结果明确疾病活动性,这是很重要的。目前,对临床实践中如何通过活动性评估作出临床决策,尚无基于证据基础的指南。对疾病活动性和进展性的临床评估应基于疾病个体的演化进行,但至少每年应进行一次。这在 MS 表型组内部已取得一致意见。每年对复发型 MS 进行脑 MRI 扫描检查明确疾病活动性被认为是有用的。对进展型 MS 患者进行扫描的频度尚无共识。但是通过 MRI 活动性对进展型 MS 患者进行分层可能对临床和转化型研究尤为有价值。一旦发现患者符合修正诊断标准,应当谨慎解读 MRI 结果,特别是在明确新发和增大的 T2 病灶时。其它的疾病活动性标记(临床表现恶化或 MRI 发现病灶)和评价疾病进展性的手段应当使得医患之间及医生同业之间的交流更加清晰,也应当促进改善临床试验的设计、招募患者的能力和执行力。在这些研究中,应当把注意力集中到满足对不同疾病亚型的纳入和分析上来。上述标记物也可能在明确何时应终止治疗的研究中起到作用。笔者认识到可能还有其它的疾病活动性的指标,但是目前仍缺乏纳入这些指标的证据。笔者还认识到有人可能将进展性作为疾病活动性的迹象,但是笔者推荐将这两者作为完全不同的概念,这样可将进展与其它更加急骤的改变区分开。有人提出上述临床事件或 MRI 事件有着潜在的病理学差异,但是笔者故意避免对病理学结论作出描述,以等待更多的相关证据。正如在 1996 年专家组制定最初的 MS 表型描述法时那样,笔者同样希望这些修正能更好地分类 MS 患者,并为临床研究和持续性临床治疗提供理论框架。表 1:本文中使用的与 MS 表型相关的定义活动型疾病临床:复发;在完全或部分功能恢复后出现的、新的或加重的急性或亚急性神经功能障碍;无发热或感染。和/或 影像学(MRI):增强对比发现的T1高信号或新发/增大的T2高信号病灶进展型疾病临床:稳步递增的能客观记录的神经功能障碍或残疾,无明确的恢复(可能有症状波动和平台期出现)。影像学(MRI):尚无成熟的或标准化的影像学标准,并且对暂对个体患者的表型定义无用。目前正在考虑中的指标包括:T1高信号病灶数量和体积的增加、脑容积减小、磁化转移成像和弥散张量成像的改变等。进行性恶化作为复发或进展的结果,发现神经功能障碍/残疾增多。仅在疾病进展期保留术语“疾病进展”。明确的进展或进行性恶化在制定的时间区间内(如3月、6月或12月)明确出现神经功能障碍增加。因为神经功能障碍可能仍会有所好转(尤其是在复发型疾病中),即使已确定出现进展持续6月或12月,笔者也建议避免使用术语“持续性”。表 2:为更好了解和定义 MS 表型,未来需要进行的研究1.对临床已定义明确的MS患者使用多种影像学评估手段进行长期纵向研究,以更好地将影像学发现和临床表型之间联系起来,并探索疾病亚型之间随时间发生的转换。2.对RIS患者进行紧密的临床和影像学评估,以更好地探寻MS微妙的临床变化特征,缩短诊断MS所需的时间。3.对评估疾病活动性(临床资料和影像学)不同时间窗的研究,明确是否每年评估一次(如推荐意见)是最佳的。4.进行队列研究以了解临床或影像学活动性相关分级是否对结局事件中期和长期的变化有重要意义。5.进行队列研究以了解急性临床复发事件后的恢复相关等级是否对结局事件有中期和长期影响,以及恢复的差异是否对进行MS表型分类有指导意义。6.进行影像学研究以更好地了解其通过组织损害的衡量,对MS表型分类的贡献价值(脑萎缩、空洞的演化、视神经纤维变细及其它OCT测量结果)。7.专注于对通过潜在的体液(血、CSF)标记物明确临床分类的大规模患者数据库进行队列研究,可能有助于对MS临床表型的进行更好的定义。8.对临床明确分类的患者进行标准化电生理评估,以探索这种方式的可能价值。9.探索患者报告结局在临床表现评估方面的作用。文献原文:Defining the clinical course of multiple sclerosis: The 2013 revisions.信源地址:http://www.neurology.org/content/83/3/278.short
本文从 TIA/ 轻型卒中的定义及流行病学特征、危险分层及早期临床评估、尽早启动二级预防有效减少卒中复发、双联抗血小板治疗在非心源性缺血性轻型卒中和 TIA 早期的应用等方面阐述短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗。1. TIA/ 轻型卒中的定义及流行病学特征1.1 定义在急性脑血管病事件中,短暂性脑缺血发作(TIA)和急性缺血性轻型卒中(简称“轻型卒中”),由于其“非致残性”和“早期不稳定”等共同特征,经常作为一类“急性非致残性脑血管事件”进行诊疗或开展研究。短暂性脑缺血发作(TIA):基于时间的定义:TIA 是由于血管原因所致的突发性局灶性神经功能(脑、脊髓或视网膜)障碍,持续时间<24h[1]。< span="">基于组织学的定义:TIA 是由脑、脊髓或视网膜缺血所引起的短暂性神经功能障碍,不伴有急性梗死 [1]。TIA 诊断的具体临床与研究操作原则详见《短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版(2011 年)》[2]。缺血性轻型卒中:轻型卒中目前没有统一的定义。2010 年 Stroke 发表了 6 种轻型卒中定义和临床转归之间关系以探索最佳轻型卒中定义。该研究连续人组 760 例急性缺血性卒中患者,根据以下定义分成 6 组 [3]:A. NIHSS 每一项必须是 0 或 1,意识各项必须是 0;B. 腔隙样综合征(小血管闭塞);C. 只有运动障碍(包括构音障碍或共济失调);伴有或不伴有感觉障碍;D. 基线 NIHSS 每项最低分(总分<9 分),没有失语,忽视或任何意识水平障碍;E. 基线 NIHSS 评分每项最低分,总分≤9 分;F. 基线 NIHSS≤3 分;短期转归良好定义为患者出院回家;中期转归良好定义为 3 个月时的改良 Rankin 量表评分≤2 分。定义 A 和定义 F 的患者短期和中期转归最佳(定义 A 分别为 74% 和 90%,定义 F 分别为 71% 和 90%)。定义 C 的前循环卒中患者与后循环卒中患者相比出院可能性更大(P=0.021)。定义 E 的老年患者与年轻患者相比中期转归较差(P=0.001),而定义 A、D 和 F 的患者在任何亚组中均未有不同转归。目前常用的缺血性轻型卒中定义:一种血管原因所致的突发性局灶性轻型神经功能障碍(定义为 NIHSS≤3 分),持续时间≥24h,或神经功能障碍是由于影像学与临床症状相关的缺血性梗死所致而不是由影像学检查发现的脑出血所致 [3]。1.2 TIA 和轻型卒中是最为重要的医学急症传统观点认为 TIA 和缺血性轻型卒中是“良性、可逆性脑缺血综合征”,复发风险低于完全性、致残性卒中。然而,研究表明,TIA 和早期发生卒中的风险很高 ^,TIA 患者 7d 内的卒中风险为 4%~10%,90d 卒中风险为 10%~20%(平均为 11%),其中,ABCD2 评分多 3 分的高危患者 90d 复发风险高达 14% 以上 [10];轻型卒中 90d 复发风险为 18%[11]。而急性卒中 90d 内复发的风险为 2%~7%(平均为 4%),显著低于 TIA 和轻型卒中患者。因此,T1A 和轻型卒中是严重的、需紧急干预的“卒中预警”事件,是最为重要的急症,同时也是二级预防的最佳时机,亟待更新观念,加强重视。1.3 TIA 和轻型卒中是最常见的脑血管病事件由于其“非致残性”的特点,TIA 或轻型卒中处于一种易被公众和医生忽视的状态。而目前我国 TIA 的诊治领域“低估、误判”现象严重,TIA 占脑血管病住院构成比仅为 6%,远低于发达国家 30% 左右的比例 [12-14],“救治不及时、不规范”等问题突出 [14-15]。中国成人 TIA 流行病学研究显示,中国成人的 TIA 知晓率仅为 3.12%(样本量 9.8 万,162 家全国代表性社区流行病学调查),远低于 10 年前美国成人调查 8.7% 的知晓率 [16]。然而,实际上 TIA 和轻型卒中仍是最常见的脑血管病事件,根据基于住院人群的中国国家卒中登记数据,TIA 和轻型卒中占急性缺血性脑血管病事件住院比例的 38%。根据基于社区人群的中国成人 TIA 流行病学研究,中国人口标化 TIA 患病率高达 2.4%,据此推算中国 TIA 现患人群数量高达 1000 万~1200 万,远高于卒中的 500 万现患人群 [17]。2. 危险分层及早期临床评估开展危险分层优化医疗资源配置,紧急启动 TIA 和轻型卒中的临床评估与二级预防,益于降低早期卒中复发高风险。常用的 TIA 早期卒中风险分层工具为 ABCD 评分系统 [6,10,18](表 1),其中 ABCD2[10] 评分能很好地预测 TIA 短期卒中的风险,应用最为广泛。最新的研究表明,在 ABCD2 评分基础上增加 TIA 发作频率与影像学检查(ABCD3 和 ABCD3-I)[18],能更有效地评估 TIA 患者的早期卒中风险。建议疑似 TIA 的患者应早期行 ABCD2 评估,并尽早进行全面检查与评估。评估的主要目的是判断导致 TIA 的病因和可能的发病机制。对轻型卒中,目前传统的复发预测量表如 ABCD2 和 ESSEN 等的预测效度不佳,一些研究显示 CT 血管成像(CTA)和磁共振血管成像(MRA)对预测复发有帮助,尚需开发专门用于轻型卒中的复发预测量表 [20-21]。表 1 不同 ABCD 评分系统采用的不同风险分层分值(分)ABCD 评分系统低危中危高危ABCD0~23~45~6ABCD20~34~56~7ABCD30~34~56~9ABCD3-I0~34~78~133. 尽早启动二级预防,有效减少卒中复发鉴于轻型卒中 /TIA 早期高复发风险,需尽早启动二级预防,从而减少卒中复发。EXPRESS 研究表明,尽早积极干预,可较延迟干预显著降低 90d 卒中复发风险达 80%,并且与延迟干预相比,早期干预组并没有增加颅内出血或其他出血风险 [22]。另外,早期积极地强化干预可显著减少患者的住院天数、住院花费和 6 个月的致残率 [23]。SOS-TIA 研究[24] 中所有确诊 TIA 或可能 TIA 患者均接受卒中预防项目,运用 TIA24 小时诊所启动紧急干预,结果显著降低了卒中复发风险。2010 年 2 月份发表的《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2010》[25] 和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010》[26] 也均强调:二级预防应从急性期就开始实施。旨在提醒广大神经科医生要准确把握卒中 /TIA 二级预防启动的最佳时机,前移二级预防的关口,规范二级预防治疗。4. 双联抗血小板治疗在非心源性缺血性轻型卒中和 TIA 早期的应用轻型卒中及 TIA 患者急性期卒中复发风险高。然而,急性期即便使用指南唯一推荐的阿司匹林,仍有 13% 的卒中事件在 90d 内复发 [27-28]。MATCH 研究 [29] 纳人了 7600 例缺血性卒中患者和 TIA 患者,该研究比较阿司匹林联合氯吡格雷治疗与单氯吡格雷治疗的疗效差异,试验总体结果是阴性的,在减少缺血事件方面有 1% 的绝对获益,但被绝对增加的 1% 的重大出血事件风险所抵消。SPS3 研究 [30] 纳人了 3020 例皮质下轻型卒中,研究发现氯吡格雷联合阿司匹林治疗出血风险增加,该研究不得不提前终止。因此,双抗治疗并不适合所有卒中和 TIA 患者。长期以来,被国际脑血管疾病循证医学指南认为是脑血管疾病防治领域的“禁区”。如何突破这个“禁区”,关键在于在卒中和 TIA 患者中挑选出适宜双抗治疗的最佳状态(“sweetspot”),适合这种状态的患者才是我们的目标人群,而这种状态应该是卒中复发风险最高、出血风险最低的状态。CHANCE(氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效)研究采用了针对轻型卒中和 TIA 患者、急性期、短程给药的设计方案,突破了双抗治疗在脑血管病领域的“禁区”(表 3)[31]。CHANCE 研究针对 5170 例具有高复发风险急性(起病 24h 内)缺血性轻型卒中或 TIA 患者(TIA 采用传统的“基于 24h 时间”定义)氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗(氯吡格雷首日符合剂量 300mg,随后 90d75mg/d,联合阿司匹林 75mg/d 应用 21d)后,其 90d 卒中复发的相对风险减低 32%(8.2% 比 11.7%、风险比 0.68%、95%CI0.57~0.81、绝对危险度降低 3.5%)。氯吡格雷联合阿司匹林双联治疗组与阿司匹林单药(75mg/d)组间,中、重度出血(每组 0.3%,=0.73)或脑出血(每组 0.3%、、P=0.98)的发生差异无统计学意义。CHANCE 研究发现双联抗血小板治疗的显著收益体现于 TIA 及缺血性卒中发生后的最初几天,此时潜在的粥样硬化斑块最不稳定且卒中复发风险最高。联合 CHANCE 等大型临床试验的荟萃分析,也证明 CHANCE 研究结果与此前国际上其他人群相关研究结果一致 [32]。CHANCE 试验并不适合外推至所有的 TIA 和轻型卒中患者:该研究首先除外了具有心源性病因需要抗凝治疗的患者,溶栓、同时排除具有出血转化风险的中重度(MIHSS>3 分)缺血性卒中患者,以及对于卒中复发风险低的单纯性感觉、视觉或眩晕症状或 ABCD2 评分<4 分的患者。该结果是否适用于肝细胞色素 P-450(CYP)同工酶(体内将氯吡格雷代谢为其活性形式的酶)基因多态性慢代谢型基因型的患者还需要进一步研究。特别需要强调的是,该试验的结果并不广泛适用于缺血性卒中发生 90d 后,相比单用阿司匹林或氯吡格雷,氯吡格雷联合阿司匹林治疗的累积出血风险抵消其收益。表 2 CHANCE 研究入排标准标准条款入组标准A. 年龄≥40 岁。B. 急性非致残性缺血性卒中(随机化时 NIHSS≤3 分),且在症状出现的 24 h 内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为“最后看起来正常的时间”。C. 具有中高危卒中凤险(随机化时 ABCD2 评分≥4 分)的 T1A(局灶性脑或视网膜缺血导致的神经功能障碍,并在 24 h 内完全消失)患者,且在症状出现的 24 h 内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为“最后看起来正常的时间”。D. 已签署知情同意书。排除标准A. 根据基线头 CT 或 MRI 诊断为出血或其他病理性脑疾患,例如血管畸形、肿瘤、脓肿或其他常见的非缺血性脑疾病(例如多发性硬化)。B. 仅存在单独的感觉症状(如麻木感),. 单独的视力改变,单独的头晕或眩晕,但基线头 CT 或 MRI 没有急性梗死证据。C. 随机化时 mRS>2 分(发病前的病史评估)。D. 随机化时 NIHSS 為 4 分。E. 具有明确的抗凝治疗指征(怀疑存在心源性栓塞,如房颤、已知的人工心脏瓣膜、可疑的心内膜炎等)。F. 存在使用氯吡格雷或阿司匹林的禁忌证。G. 已知过敏史。H. 严重的肝功能不全或肾功能不全。(备注:严重的肝功能不全是指 ALT 值 >2 倍正常上限或 AST 值 >2 倍正常上限;严重的肾功能不全是指肌酐值 >1.5 倍正常上限)I. 严重的心功能衰竭、哮喘。J. 存在凝血障碍、系统性出血。K. 既往凝血障碍或系统性出血病史。L. 既往血小板减少或中性粒细胞减少病史。M. 既往有药物引起的血液系统疾病或肝功能异常史。N. 白细胞减少(<2X109/L)或血小板减少(<100 X109/L)。O. 随机化前 24 h 内使用过溶栓药物。P. 颅内出血病史。Q. 预计需要长期服用非研究性抗血小板聚集药物,或影响血小板功能的非甾体类抗炎药物。R. 随机化前 10 d 内使用过肝素或口服抗凝药物。S. 随机化前 3 个月内有胃肠道出血或大手术T. 血管成形术或血管外科手术导致的 TIA 或小卒中。U. 计划中的其他外科手术或介人性治疗可能需要终止服用试验药物。V. 血管成形术或血管外科手术导致的 TIA 或小卒中。W. 患有严重非心血管疾病,预期生存时间<3 个月的患者。X. 没有采取有效的避孕措施且妊娠试验阳性记录的育龄期女性。Y. 正在接受试验性药物或仪器试验的患者。5. 共识建议(表 4)表 4 《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010》推荐使用的推荐强度和证据等级 [26]推荐强度治疗推荐诊断推荐I 类 基于 A 级证据或专家高度一致的共识A 级证据 多个随机对照试验(RCT)的荟萃分析或系统评价多个 RCT 或 1 个样本量足够的 RCT(高质量)A 级证据 多个或 1 个样本量足够、采用了参考(金)标准、盲法评估的前瞻性队列研究(高质量)II 类 基于 B 级证据和专家共识B 级证据 至少 1 个较高质量的 RCTB 级证据 至少 1 个前瞻性队列研究或设计良好的回顾性病例对照研究,采用了金标准和盲法评价(较高质量)III 类 基于 C 级证据和专家共识C 级证据 未随机分组但设计良好的对照研究,或设计良好的队列研究或病例对照研究C 级证据 回顾性、非盲法评价的对照研究IV 类 基于 D 级证据和专家共识D 级证据 无同期对照的系列病例分析或专家意见D 级证据 无同期对照的系列病例分析或专家意见1. TIA 和轻型卒中是最为重要的脑血管病急症,越早期卒中复发风险越高,应该引起高度重视(I 类、C 级证据)。2. 推荐使用 ABCD2 等危险分层工具,尽快识别 TIA/ 轻型卒中髙危患者,尽早启动如血管评价、抗栓、稳定斑块和血压管理等综合干预措施(I 类、C 级证据)。3. 具有高卒中复发风险(ABCD2 评分≥4 分)的急性非心源性 TIA(根据 24h 时间定义)或轻型卒中(NIHSS 评分≤3 分)急性期患者(起病 24h 内),应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗 21d(氯吡格雷首日负荷量 300mg),随后氯吡格雷单药治疗(75mg/d),总疗程为 90d。此后,氯吡格雷、阿司匹林均可作为长期二级预防一线用药(I 类、A 级证据)。本共识专家组名单:王拥军(首都医科大学附属北京天坛医院);王伊龙(国家神经系统疾病临床医学研究中心);王春雪(首都医科大学附属北京天坛医院);刘丽萍(首都医科大学附属北京天坛医院);赵性泉(首都医科大学附属北京天坛医院);赵钢(第四军医大学西京医院);徐安定(暨南大学附属华侨医院);黄家星(香港中文大学威尔士亲王医院);黄一宁(北京大学第一医院);董强(复旦大学附属华山医院);曾进胜(中山大学附属第一医院);刘新峰(南京军区总医院);刘鸣(四川大学华西临床医学院华西医院);汪昕(复旦大学附属中山医院);张苏明(华中科技大学同济医学院附属同济医院);樊东升(北京大学第三医院);高山(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院);丁云秋(《中华内科杂志》编辑部);陈康宁(第三军医大学附属西南医院);David Wang(美国伊利诺伊大学医学院伊利诺伊神经研究所卒屮中心)本文摘自《中华医学杂志》2014 年 7 月 第 94 卷 第 27 期文章作者短暂性脑缺血发作中国专家共识组
目前对于归类为罕见性原发性头痛综合征的疾病知之甚少。本文总结了罕见性原发性头痛综合征的临床表现、病理生理学、流行病学和治疗方法。提高公众对不同类型的罕见性原发性头痛综合征的认识,可以更好地进行研究以及
帕金森病(Parkinson’sdisease)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病,主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化,纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变,震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。我国 65 岁以上人群总体患病率为 1700/10 万,并随年龄增长而升高,给家庭和社会都带来了沉重的负担。近些年来,无论是对帕金森病发病机制的认识以及对早期诊断生物学标志物的发现,还是对其治疗方法和手段的探索,都有了显著的进步。国外尤其是欧美国家的帕金森病治疗指南给予了我们很好的启示和帮助。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组在 2006 年和 2009 年分别制定了第一、二版中国帕金森病治疗指南,对规范和优化我国帕金森病的治疗行为和提高治疗效果均起到了重要的作用。近 5 年来,国内、外在该治疗领域又有了一些治疗理念的更新和治疗方法的进步。为了更好地适应其发展以及更好地指导临床实践,我们现对中国帕金森病治疗指南第二版进行必要的修改和更新。1. 治疗原则1.1 综合治疗每一例帕金森病患者都可以先后或同时表现出运动症状和非运动症状,但在整个病程中都会伴有这两类症状,有时会产生多种非运动症状。不仅运动症状影响了患者的工作和日常生活能力,非运动症状也明显干扰了患者的生活质量。因此,我们应该对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合的治疗。治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等。药物治疗为首选,且是整个治疗过程中的主要治疗手段,手术治疗则是药物治疗的一种有效补充。目前应用的治疗手段,无论是药物或手术治疗,只能改善患者的症状,并不能阻止病情的发展,更无法治愈。因此,治疗不仅要立足当前,并且需要长期管理,以达到长期获益。1.2 用药原则疾病的运动症状和非运动症状都会影响患者的工作和日常生活能力,因此,用药原则应该以达到有效改善症状、提高工作能力和生活质量为目标。我们提倡早期诊断、早期治疗,不仅可以更好地改善症状,而且可能会达到延缓疾病进展的效果。应坚持“剂量滴定”以避免产生药物的急性副作用,力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则,避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率,事实证明我国帕金森病患者的异动症发生率明显低于国外的帕金森病患者。治疗应遵循循证医学的证据,也应强调个体化特点,不同患者的用药选择需要综合考虑患者的疾病特点(是以震颤为主,还是以强直少动为主)和疾病严重程度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、药物可能的副作用、患者的意愿、经济承受能力等因素,尽可能避免、推迟或减少药物的副作用和运动并发症。进行抗帕金森病药物治疗时,特别是使用左旋多巴时不能突然停药,以免发生撤药恶性综合征。2. 药物治疗根据临床症状严重度的不同,可以将帕金森病的病程分为早期和中晚期,即将 Hoehn-Yahr1~2.5 级定义为早期,Hoehn-Yahr3~5 级定义为中晚期。以下我们分别对早期和 中晚期帕金森病提出具体的治疗意见。2.1 早期帕金森病的治疗疾病一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重,有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快。因此,一旦早期诊断,即应尽早开始治疗,争取掌握疾病的修饰时机,对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。早期治疗可以分为非药物治疗(包括认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心以及社会和家人对患者的理解、关心与支持)和药物治疗。一般疾病初期多予单药治疗,但也可采用优化的小剂量多种药物(体现多靶点)的联合应用,力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外,也具有改善症状的作用;症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外,部分也兼有一定的疾病修饰作用。疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展。目前,临床上可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶 B 型(MAO-B)抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂等。MAO-B 抑制剂中的司来吉兰 + 维生素 E(DATATOP)和雷沙吉兰(ADAGIO)临床试验可能具有延缓疾病进展的作用;DR 激动剂中的普拉克索 CALM-PD 研究和罗匹尼罗 REAL-ET 研究提示其可能具有疾病修饰的作用。大剂量(1200mg/d)辅酶 Q10 的临床试验也提示其可能具有疾病修饰的作用。2.1.1 首选药物原则(图 1)1. 早发型患者,在不伴有智能减退的情况下,可有如下选择:非麦角类 DR 激动剂;MAO- 抑制剂;金刚烷胺;复方左旋多巴;复方左旋多巴 + 儿茶酚 -O 甲基转移酶(COMT)抑制剂。首选药物并非按照以上顺序,需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案①、②或⑤;若患者由于经济原因不能承受高价格的药物,则可首选方案③;若因特殊工作之需,力求显著改善运动症状,或出现认知功能减退,则可首选方案④或⑤;也可在小剂量应用方案①、②或③时,同时小剂量联合应用方案④。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下,可选用抗胆碱能药,如苯海索(benzhexol)。晚发型或有伴智能减退的患者,一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重,疗效减退时可添加 DR 激动剂、MAO-B 抑制剂或 COMT 抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物,尤其针对老年男性患者,因其具有较多的副作用。2.1.2 治疗药物抗胆碱能药:目前国内主要应用苯海索,剂量为 1~2mg,3 次 /d。主要适用于伴有震颤的患者,而对无震颤的患者不推荐应用。对<60 岁的患者,要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降,所以要定期复查认知功能,一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用;对≥60 岁的患者最好不应用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。金刚烷胺:剂量为 50~100mg,2~3 次 /d,末次应在下午 4 时前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用,并且对改善异动症有帮助(C 级证据)。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。复方左旋多巴(苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴):初始用量为 62.5~125.0mg,2~ 次 /d,根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持,餐前 1h 或餐后 1.5h 服药。以往多主张尽可能推迟应用,因为早期应用会诱发异动症;现有证据提示早期应用小剂量(≤400mg/d)并不增加异动症的发生。复方左旋多巴常释剂具有起效快的特点,而控释剂具有维持时间相对长,但起效慢、生物利用度低,在使用时,尤其是 2 种不同剂型转换时需加以注意。活动性消化道溃疡者慎用,狭角型青光眼、精神病患者禁用。DR 激动剂:目前大多推崇非麦角类 DR 激动剂为首选药物,尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。因为,这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的 DR 产生“脉冲”样刺激,从而预防或减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始,逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。DR 激动剂的副作用与复方左旋多巴相似,不同之处是它的症状波动和异动症发生率低,而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常(幻觉、食欲亢进、性欲亢进等)的发生率较高。DR 激动剂有 2 种类型,麦角类包括溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、a- 二氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)、卡麦角林(cabergoline)和麦角乙脲(lisuride);非麦角类包括普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、吡贝地尔(piribedil)、罗替戈汀(rotigotine)和阿朴吗啡(apomorphine)。麦角类 DR 激动剂可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化,因此,目前已不主张使用,其中培高利特在国内已停用。目前国内上市多年的非麦角类 DR 激动剂有:吡贝地尔缓释剂:初始剂量为 50mg,每日 1 次,易产生副反应患者可改为 25mg,每日 2 次,第 2 周增至 50mg,每日 2 次,有效剂量为 150mg/d,分 3 次口服,最大剂量不超过 250mg/d;普拉克索:有 2 种剂型:常释剂和缓释剂。常释剂的用法:初始剂量为 0.125mg,每日 3 次(个别易产生副反应患者则为 1~2 次),每周增加 0.125mg,每日 3 次,一般有效剂量为 0.50~0.75mg,每日 3 次,最大剂量不超过 4.5mg/d。缓释剂的用法:每日的剂量与常释剂相同,但为每日 1 次服用。即将上市的非麦角类 DR 激动剂有:罗匹尼罗:初始剂量为 0.25mg,每日 3 次,每周增加 0.75mg 至每日 3mg,一般有效剂量为每日 3~9mg,分 3 次服用,最大日剂量为 24mg;罗替戈汀:初始剂量 2mg,每日 1 次,每周增加 2mg,一般有效剂量早期患者为每日 6~8mg,中晚期患者为 8~16mg。国内上市多年的麦角类 DR 激动剂有:溴隐亭: 0.625mg,每日 1 次,每隔 5 天增加 0.625mg,有效剂量 3.75~15.00mg/d,分 3 次口服;a- 二氢麦角隐亭: 2.5mg,每日 2 次,每隔 5 天增加 2.5mg,有效剂量 30~50mg/d,分 3 次口服。上述 5 种药物之间的剂量转换为:吡贝地尔:普拉克索:罗匹尼罗:溴隐亭:α- 二氢麦角隐亭 =100:1:5:10:60),因个体差异仅作为参考。MAO-B 抑制剂:主要有司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline),其中司来吉兰有常释剂和口腔黏膜崩解剂。司来吉兰(常释剂)的用法为 2.5~5.0mg,每日 2 次,在早晨、中午服用,勿在傍晚或晚上应用,以免引起失眠,或与维生素 E2000U 合用(DATATOP 方案);口腔黏膜崩解剂的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰常释剂,用量为 1.25~2.50mg/d。雷沙吉兰的用量为 1mg,每日 1 次,早晨服用。胃溃疡者慎用,禁与 5- 羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用。COMT 抑制剂:在疾病早期首选复方左旋多巴 +COMT 抑制剂如恩他卡朋双多巴片(为恩他卡朋 / 左旋多巴 / 卡比多巴复合制剂,按左旋多巴剂量不同分成 4 种剂型)治疗,不仅可以改善患者症状,而且有可能预防或延迟运动并发症的发生。但 FIRST-STEP 及 STRIDE-PD 研究提示恩他卡朋双多巴早期应用并不能推迟运动并发症且增加异动症发生的几率,目前尚存争议,有待进一步来验证。在疾病中晚期,应用复方左旋多巴疗效减退时可以添加恩托卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone)治疗而达到进一步改善症状的作用。恩托卡朋用量为每次 100~200mg,服用次数与复方左旋多巴相同,若每日服用复方左旋多巴次数较多,也可少于复方左旋多巴次数,需与复方左旋多巴同服,单用无效。托卡朋每次用量为 100mg,每日 3 次,第一剂与复方左旋多巴同服,此后间隔 6h 服用,可以单用,每日最大剂量为 600mg。其药物副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋可能会导致肝功能损害,需严密监测肝功能,尤其在用药之后的前 3 个月。2.2 中晚期帕金森病的治疗中晚期帕金森病,尤其是晚期帕金森病的临床表现极其复杂,其中有疾病本身的进展,也有药物副作用或运动并发症的因素参与其中。对中晚期帕金森病患者的治疗,一方面要继续力求改善患者的运动症状;另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。2.2.1 运动并发症的治疗运动并发症(症状波动和异动症)是帕金森病中晚期常见的症状,调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状,手术治疗如脑深部电刺激术(DBS)亦有疗效。症状波动的治疗(图 2):症状波动主要包括剂末恶化(endofdosedeterioration)、开 - 关现象(on—ffphenomenon)。对剂末恶化的处理方法为:2. 异动症的治疗(图 3):异动症(AIMs)又称为运动障碍(dyskinesia),包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍(dystonia)。对剂峰异动症的处理方法为:减少每次复方左旋多巴的剂量;若患者是单用复方左旋多巴,可适当减少剂量,同时加用 DR 激动剂,或加用 COMT 抑制剂;加用金刚烷胺(C 级证据);加用非典型抗精神病药如氯氮平;若使用复方左旋多巴控释剂,则应换用常释剂,避免控释剂的累积效应。对双相异动症(包括剂初异动症和剂末异动症)的处理方法为:若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂,最好换用水溶剂,可以有效缓解剂初异动症;加用长半衰期的 DR 激动剂或延长左旋多巴血桨清除半衰期的 COMT 抑制剂,可以缓解剂末异动症,也可能有助于改善剂初异动症。微栗持续输注 DR 激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯可以同时改善异动症和症状波动,目前正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其他治疗异动症的药物如作用于基底节非 DA 能的腺苷 A2A 受体拮抗剂等治疗效果的相关临床试验正在开展。对晨起肌张力障碍的处理方法为:睡前加用复方左旋多巴控释片或长效 DR 激动剂,或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂;对“开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。手术治疗方式主要为 DBS,可获裨益。不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量,而适当增加每日服药次数,减少每次服药剂量(以仍能有效改善运动症状为前提),或适当增加每日总剂量(原有剂量不大的情况下),每次服药剂量不变,而增加服药次数;由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴的作用时间,更适宜在早期出现剂末恶化,尤其发生在夜间时为较佳选择,剂量需增加 20%~30%(美国指南认为不能缩短“关”期,为 C 级证据,而英国 NICE 指南推荐可在晚期患者中应用,但不作为首选,为 B 级证据);加用长半衰期的 DR 激动剂,其中普拉克索、罗匹尼罗为 B 级证据,卡麦角林、阿朴吗啡为 C 级证据,溴隐亭不能缩短“关”期,为 C 级证据,若已用 DR 激动剂而疗效减退可尝试换用另一种 DR 激动剂;加用对纹状体产生持续性 DA 能刺激的 COMT 抑制剂,其中恩托卡朋为 A 级证据,托卡朋为 B 级证据;加用 MAO-B 抑制剂,其中雷沙吉兰为 A 级证据,司来吉兰为 C 级证据;避免饮食(含蛋白质)对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响,宜在餐前 1h 或餐后 1.5h 服药,调整蛋白饮食可能有效;手术治疗主要为丘脑底核(STN)行 DBS 可获裨益,为 C 级证据。对开 - 关现象的处理较为困难,可以选用口服 DR 激动剂,或可采用微栗持续输注左旋多巴甲酯或乙酯或 DR 激动剂(如麦角乙脲等)。2.2.2 姿势平衡障碍的治疗姿势平衡障碍是帕金森病患者摔跤的最常见原因,易在变换体位如转身、起身和弯腰时发生,目前缺乏有效的治疗措施,调整药物剂量或添加药物偶尔奏效。主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体(真实的或假想的)等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅,做好防护。2.2.3 非运动症状的治疗帕金森病的非运动症状涉及许多类型,主要包括感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍,需给予积极、相应的治疗。精神障碍的治疗:最常见的精神障碍包括抑郁和(或)焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等。首先需要甄别患者的精神障碍是由抗帕金森病药物诱发,还是由疾病本身导致。若为前者则需根据易诱发患者精神障碍的几率而依次逐减或停用如下抗帕金森病药物:抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B 抑制剂 DR 激动剂;若采取以上措施患者的症状仍然存在,在不明显加重帕金森病的运动症状的前提下,可将复方左旋多巴逐步减量。如果药物调整效果不理想,则提示患者的精神障碍可能为疾病本身导致,就要考虑对症用药。针对幻觉和妄想的治疗,推荐选用氯氮平(clozapine)或喹硫平(quetiapine),前者的作用稍强于后者,但是氯氮平会有 1%~2% 的几率导致粒细胞缺乏症,故需监测血细胞计数。对于抑郁和(或)焦虑的治疗,可应用选择性 SSRI,也可应用 DR 激动剂,尤其是普拉克索既可以改善运动症状,同时也可改善抑郁症状。劳拉西泮(lorazepam)和地西泮缓解易激惹状态十分有效。针对认知障碍和痴呆的治疗,可应用胆碱酯酶抑制剂,如利伐斯明(rivastigmine)、多奈哌齐(donepezil)等,以及美金刚(mementine),其中利伐斯明的证据较为充分。自主神经功能障碍的治疗:最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。对于便秘,摄人足够的液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖(10~20g/d)或其他温和的导泻药物能改善便秘症状,如乳果糖(lactulose)、龙荟丸、大黄片、番泻叶等;也可加用胃蠕动药,如多潘立酮、莫沙必利等。需要停用抗胆碱能药并增加运动。对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗,可采用外周抗胆碱能药,如奥昔布宁(oxybutynin)、溴丙胺太林(propantheline)、托特罗定(tolterodine)和莨菪碱(hyoscyamine)等。而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂(但需慎用,因会加重帕金森病的运动症状),若出现尿潴留,应采取间歇性清洁导尿,若由前列腺增生肥大引起,严重者必要时可行位置性低血压患者应增加盐和水的摄人量。睡眠时抬高头位,不要平躺;可穿弹力裤;不要快速地从卧位或坐位起立;首选 a- 肾上腺素能激动剂米多君(midodrine)治疗,且疗效最佳;也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。睡眠障碍的治疗:睡眠障碍主要包括失眠、快速眼动期睡眠行为异常(RBD)、白天过度嗜睡(EDS)。失眠最常见的问题是睡眠维持困难(又称睡眠破碎)。频繁觉醒可能使得震颤在浅睡眠期再次出现,或者由于白天服用的多巴胺能药物浓度在夜间已耗尽,患者夜间运动不能而导致翻身困难,或者夜尿增多。如果与夜间的帕金森病症状相关,加用左旋多巴控释剂、DR 激动剂或 COMT 抑制剂则会有效。如果正在服用司来吉兰或金刚烷胺,尤其在傍晚服用者,首先需纠正服药时间,司来吉兰需在早晨、中午服用,金刚烷胺需在下午 4 点前服用;若无明显改善,则需减量甚至停药,或选用短效的镇静安眠药。对 RBD 患者可睡前给予氯硝西泮,一般 0.5mg 就能奏效。EDS 可能与帕金森病的严重程度和认知功能减退有关,也可与抗帕金森病药物 DR 激动剂或左旋多巴应用有关。如果患者在每次服药后出现嗜睡,则提示药物过量,将用药减量会有助于改善 EDS;也可予左旋多巴控释剂代替常释剂,可能会有助于避免或减轻服药后嗜睡。感觉障碍的治疗:最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木、不宁腿综合征(RLS)。嗅觉减退在帕金森病患者中相当常见,且多发生在运动症状出现之前多年,但是目前尚无明确措施能够改善嗅觉障碍。疼痛或麻木在帕金森病尤其在晚期帕金森病患者中比较常见,可以由其疾病引起,也可以是伴随骨关节病变所致,如果抗帕金森病药物治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失,“关期”复现,则提示由帕金森病所致,可以调整治疗以延长“开期”。反之,则由其他疾病或其他原因引起,可以选择相应的治疗措施。对伴有 RLS 的帕金森病患者,在人睡前 2h 内选用 DR 激动剂如普拉克索治疗十分有效,或给予复方左旋多巴也可奏效。3. 手术治疗早期药物治疗显效明显,而长期治疗的疗效明显减退,或出现严重的运动波动及异动症者可考虑手术治疗,详见中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识。需要强调的是手术可以明显改善运动症状,但不能根治疾病,术后仍需应用药物治疗,但可相应减少剂量。手术需严格掌握其适应证,非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征患者是手术的禁忌证。手术对肢体震颤和(或)肌强直有较好的疗效,但对躯体性中轴症状如姿势平衡障碍则无明显疗效。手术方法主要包括神经核毁损术和 DBS,DBS 因其相对无创、安全和可调控性而作为主要选择。手术靶点包括苍白球内侧部(GPi)、丘脑腹中间核(VIM)和丘脑底核(STN),其中在 STN 行 DBS 对改善震颤、强直、运动迟缓和异动症的疗效最为显著。术前对左旋多巴敏感可作为 STNDBS 治疗估计预后的指标(B 级证据),年龄和病程可作为 STNDBS 估计预后的指标,病程短的年轻患者可能较病程长且年龄大的患者术后改善更为明显(C 级证据),然而尚无足够证据就 GPi 和 VIMDBS 的预后因素做出任何建议(U 级证据)。4. 康复与运动疗法康复与运动疗法对帕金森病症状的改善乃至对延缓病程的进展可能都有一定的帮助。帕金森病患者多存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言和(或)吞咽障碍等,可以根据不同的行动障碍进行相应的康复或运动训练。如健身操、太极拳、慢跑等运动;进行语言障碍训练、步态训练、姿势平衡训练等。若能每日坚持,则有助于提高患者的生活自理能力,改善运动功能,并能延长药物的有效期。5. 心理疏导帕金森病患者多存在抑郁等心理障碍,抑郁可以发生在帕金森病运动症状出现前和出现之后,是影响患者生活质量的主要危险因素之一,同时也会影响抗帕金森病药物治疗的有效性。因此,对帕金森病的治疗不仅需要关注改善患者的运动症状,而且要重视改善患者的抑郁等心理障碍,予以有效的心理疏导和抗抑郁药物治疗并重,从而达到更满意的治疗效果。6. 照料护理对帕金森病患者除了专业性的药物治疗以外,科学的护理对维持患者的生活质量也是十分重要的。科学的护理往往对于有效控制病情、改善症状起到一定的辅助治疗作用;同时也能够有效地防止误吸或跌倒等可能意外事件的发生。总之,帕金森病的治疗没有绝对的固定模式,因为不同患者之间的症状可能会存在区别,对治疗的敏感度也存在一定差异。不同患者对治疗的需求存在不同,同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不尽相同。因此,本指南可能适用于一般规律,在临床实际应用时,需注意详细了解患者的病情(疾病严重程度、症状类型等)、治疗反应情况(是否有效、起效时间、作用维持时间、“开期”延长和“关期”缩短时间、有无副作用或并发症)等,结合您自己的治疗经验,既遵循指南,又体现个体化原则,以期达到更为理想的治疗效果。文章作者:中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组文章摘自:《中华神经科杂志》2014 年 6 月 第 47 卷 第 6 期 P428-433执笔:陈生弟
1. 概述额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration,FTLD)的临床表现为额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD),是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群,其病理特征为选择性的额叶和(或)颞叶进行性萎缩。FTLD的病因尚未明确,其在临床、病理和遗传方面具有异质性。目前关于FTLD的全球流行病学研究并不多,我国尚无FTLD的流行病学数据。西方国家的数据显示,FTLD发病年龄为40-80岁,以45-64岁发病最为常见。欧美国家FTLD的发病率为每年(2.7-4.0)/10万人[1]。在45-64岁人群中,患病率为(15-22)/10万人。FTLD是早发型痴呆的主要原因之一,在由神经变性导致的痴呆中,FTLD为第3位原因,仅次于阿尔茨海默病(AD)和路易体痴呆。男性和女性的FTLD患病率相当。FTLD患者的平均生存期为6.6-11.0年。早期诊断及早期干预可显著改善FTLD患者的预后,但我国不同城市和地区之间痴呆患者的诊断和治疗率差异很大,提高临床医师对FTLD的识别、诊断和治疗水平,是早期诊治和全程管理的核心因素。本专家共识主要参照欧洲神经病学学会(EuropeanFederation of the Neurological Societies)指南、国际行为变异型额颞叶痴呆标准联盟(Intemational Behavioural VariantFTD Criteria Consortium)公布的标准以及美国神经病学学会发布的相关文献,对FTLD的临床分型、诊断、评估及管理进行系统阐述,以期对临床医师起到指导作用。2. 常见临床亚型及诊断标准FTLD的主要病理特征为局限性额颞叶萎缩。早期研究将这类病例命名为皮克(Pick)病,即患者可出现皮克小体和皮克细胞。20世纪后期发现许多额颞叶萎缩患者的脑病理并无典型皮克小体,因而将其更名为非AD额叶痴呆或额叶型痴呆。1994年发表的临床诊断标准中则统一称为FTD。1998年再次修订该标准,将FTD、进行性非流利性失语(progressive non-fluent aphasia,PNFA)、语义性痴呆(SD)统一命名为FTLD,即一类以进行性的精神行为异常、执行功能障碍和(或)语言损害为特征的综合征。根据临床特征,目前国际上将FTLD分为3种主要的临床亚型:行为变异型额颞叶痴呆(behavioral variant offrontotemporal dementia,bvFTD)、SD和PNFA。其中SD和PNFA可归为原发性进行性失语(primary progressive aphasia,PPA)。此外,在临床、病理和遗传方面,FTLD可与进行性核上性麻痹(PSP)及皮质基底节综合征(CBS)或相关的运动神经元病(MND)/肌萎缩性侧索硬化(ALS)等神经退行性运动障碍合并存在,这些可作为FTLD的特殊亚型。近年来的组织病理学和遗传学研究已对FTLD有了更广泛的了解。FTLD的神经病理学主要包括3种亚型:微管相关蛋白-tau蛋白(FTLD-TAU)型、TAR DNA结合蛋白43(FTLD-TDP)型和FUS蛋白(FTLD-FUS)型。此外,还有2种罕见的神经病理亚型,一种是tau蛋白、TDP-43和FUS蛋白阴性而泛素阳性的包涵体亚型,名为FTLD-UPS,另一种是无法辨别的包涵体亚型,名为FTLD-ni。研究显示,FTLD-TDP病理亚型与FTLD-MND和SD临床分型显著相关,FTLD-TAU病理亚型与PSP和CBS临床分型显著相关,bvFTD的病理亚型包括TDP-43型(约50%)、TAU型(约40%)、FUS型及其他型(约10%)。在遗传学方面,尽管大多数FTLD病例为散发病例,但也存在少数(10%-20%)家族聚集性病例,表现为常染色体显性遗传。已证实了与FTLD相关的一些基因变异,如微管相关蛋白-tau(MAPT)、颗粒蛋白前体(PGRN)、TARDNA结合蛋白43(TARDBP)、含缬酪肽蛋白(VCP)、动力蛋白激活蛋白1(DCTNI)、肉瘤融合蛋白(FUS)和带电荷的多囊泡体蛋白2B(CHMP2B)基因变异以及最近确定的C90RF72六核苷酸重复扩增。研究表明,FTLD神经病理分型与特定的遗传基因突变相关,FTLD-TAU亚型与MAPT基因突变相关,FTLD-TDP亚型与TARDBP、PGRN和VCP基因突变相关,FTLD-FUS亚型与FUS基因突变相关,FTLD-UPS亚型与CHMP2B基因突变相关。2.1 bvFTDbvFTD是一种以人格、社会行为和认知功能进行性恶化为特征的临床综合征,约占FTLD的50%,也是FTLD中病理异质性最强、遗传性最强的亚型。临床表现为进行性加重的行为异常,人际沟通能力和(或)执行能力下降,伴情感反应缺失、自主神经功能减退等。其中,行为异常最为显著,包括去抑制行为、动力缺失、强迫性行为、仪式性行为、刻板运动和口欲亢进等。bvFTD的表现型变化多样,不同患者的临床表现差异较大。研究发现早发型bvFTD与FTLD-FUS相关,典型bvFTD与病理亚型的相关性不明确。bvFTD的临床表现与其病理分型可能存在相关性,研究提示伴情感反应缺失的患者与FTLD-TDP Type1 GRN型相关。bvFTD主要依靠临床诊断,目前尚缺乏明确的生物标志物。国际bvFTD标准联盟的诊断标准见表1。2.2 PPAPPA起病隐匿,其特征是在早期出现显著的语言障碍(表2),突出表现为逐渐加重的语言生成、命名、语句组织或词语理解障碍。失语症是疾病早期以及体检时最显著的认知障碍,之后其他认知功能也可受到累及[。除了语言相关的功能(如打电话)外,通常不会影响其他日常生活功能。PPA的诊断标准是:以下3项必须为肯定:最突出的临床特征是语言障碍;出现由语言障碍引起的相关日常生活功能受损;失语症是症状出现时以及疾病早期最显著的认知障碍。且以下4项均为否定:其他非神经系统变性或内科疾病可更好地解释认知障碍;精神疾病可更好地解释认知障碍;疾病早期显著的情景记忆、视觉记忆或视觉知觉障碍;疾病早期显著的行为障碍。PPA包括3种亚型:SD、PNFA和logopenic型进行性失语。其中SD和PNFA属于FTLD(诊断标准见表2,3),logopenic型进行性失语未归类为FTLD,因其病理改变更倾向于AD样改变,临床表现以自发语言中单词提取困难和语句及短语的复述能力受损为主,脑萎缩主要累及下顶叶和颞叶。1.SD:SD也称语义变异型PPA,是一种临床表现较为一致的综合征。其典型表现为进行性流畅性失语,患者呈现严重的失命名,对口语和书写的单词理解受损,言语流畅但内容空洞,缺乏词汇,伴表层失读(可以按照发音来读词,但不能阅读拼写不规则的词)和失写。重症和晚期患者出现视觉信息处理能力受损(人面失认症和物体失认症),可出现更广泛的非语言功能受损。SD的发病机制与选择性、非对称性颞叶前下部萎缩有关,多以左侧优势半球颞叶受累为主(左侧型),而表现为非语言性语义缺陷的患者则以右侧优势半球颞叶受累为主。右侧型SD较左侧型SD少见,患者主要表现为情景记忆受损,迷路和行为异常如人格改变、移情丧失和强迫行为,其语言缺陷较为少见,语义记忆缺损也限于人物、味道或食物,如人面失认症。发病3年以上的SD患者,左侧和右侧型的临床症状逐渐开始重叠:左侧型患者开始出现行为症状,右侧型患者也会出现广泛性语义和语言障碍。SD主要与FTLD-TDP病理型相关,75%的患者TDP-43蛋白为阳性,少数患者也可有其他病理学表现,如tau蛋白病变。SD的诊断标准见表2。2.PNFA: PNFA也称非流畅性/语法错乱性变异型PPA,患者表现为进行性非流畅性自发语言障碍,包括以语法词使用不正确或省略为特征的语法障碍,以发音为基础的语音障碍和命名性失语。病理表现多为左半球大脑前外侧裂周围的皮质萎缩(前部型)。70%的PNFA与FTD-TAU病理型显著相关。PNFA的诊断标准见表3。表1 bvFTD的国际诊断标准诊断标准Ⅰ 神经系统退行性病变必须存在行为和(或)认知功能进行性恶化才符合hvFTD的标准Ⅱ 疑似bvFTD必须存在以下行为/认知表现(A-F)中的至少3项,且为持续性或复发性,而非单一或罕见事件A早期去抑制行为[至少存在下列症状(A1-3)中的1个]a:A1不恰当的社会行为A2缺乏礼仪或社会尊严感缺失A3冲动鲁莽或粗心大意B早期出现冷漠和(或)迟钝aC早期出现缺乏同情/移情[至少存在下列症状(C1-2)中的1个]a:C1对他人的需求和感觉缺乏反应C2缺乏兴趣、人际关系或个人情感D早期出现持续性/强迫性/刻板性行为[至少存在下列症状(D1-3)中的1个]a:D1简单重复的动作D2复杂强迫性/刻板性行为D3刻板语言E口欲亢进和饮食习惯改变[至少存在下列症状(E1-3)中的1个]:E1饮食好恶改变E2饮食过量,烟酒摄入量增加E3异食癖F神经心理表现:执行障碍合并相对较轻的记忆及视觉功能障碍[至少存在下列症状(FI -3)中的1个]:F1执行功能障碍F2相对较轻的情景记忆障碍F3相对较轻的视觉功能障碍Ⅲ 可能为bvFTD必须存在下列所有症状(A-C)才符合标准A符合疑似bvFTD的标准B生活或社会功能受损(照料者证据,或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分的证据)C影像学表现符合bvFTD[至少存在下列(C1-2)中的1个]:C1 CT或MRI显示额叶和(或)前颞叶萎缩C2 PET或SPECT显示额叶和(或)前颞叶低灌注或低代谢Ⅳ 病理确诊为bvFTD必须存在下列A标准与B或C标准中的1项:A符合疑似bvFTD或可能的bvFTDB活体组织检查或尸体组织检查有额颞叶变性的组织病理学证据C存在已知的致病基因突变Ⅴ bvFTD的排除标准诊断bvFTD时下列3项(A-C)均必须为否定;疑似bvFTD诊断时,C可为肯定A症状更有可能是由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起B行为异常更符合精神病学诊断C生物标志物强烈提示阿尔茨海默病或其他神经退行性病变注:a作为一般指南,“早期”指症状出现后的3年内;bvFTD:行为变异型额颞叶痴呆2.3 合并神经退行性运动障碍的FTLD相关疾病表2 SD的诊断标准诊断标准ⅠSD的临床诊断必须同时具有下列核心特征:1.命名障碍2.词汇理解障碍必须具有下列其他诊断特征中的至少3项:1.客体的语义知识障碍(低频率或低熟悉度的物品尤为明显)2.表层失读或失写3.复述功能保留4.言语生成(语法或口语)功能保留Ⅱ 有影像学结果支持的SD的诊断必须同时具有下列核心特征:1.SD的临床诊断2.影像学检查显示以下结果中的至少一项:a.显著的前颞叶萎缩b.SPECT或PET显示有显著的前颞叶低灌注或代谢低下Ⅲ 具有明确病理证据的SD应符合下列1以及2或3:1.SD的临床诊断2.特定的神经退行性病变的病理组织学证据(例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿尔茨海默病或其他相关的病理改变)3.存在已知的致病基因突变注:SD:语义性痴呆;FTLD-TAU:额颞叶变性-微管相关蛋白-tau蛋白;FTLD-TDP:额颞叶变性-TAR DNA结合蛋白43,表3同表3 PNFA的诊断标准诊断标准Ⅰ PNFA的临床诊断至少具有下列核心特征之一:1.语言生成中的语法缺失2.说话费力、断断续续、带有不一致的语音错误和失真(言语失用)至少具有下列其他特征中的2个及以上:1.对语法较复杂句子的理解障碍2.对词汇的理解保留3.对客体的语义知识保留Ⅱ有影像学检查支持的PNFA的诊断应具有下列2项:1.符合PNFA的临床诊断2.影像学检查必须至少具有以下1个及以上:a.MRI显示明显的左侧额叶后部和岛叶萎缩b.SPECT或PET显示明显的左侧额叶后部和岛叶低灌注或代谢低下Ⅲ具有明确病理证据的PNFA应符合下列1以及2或31.符合PNFA的临床诊断2.特定的神经退行性病变的病理组织学证据(例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿尔茨海默病或其他相关的病理改变)3.存在已知的致病基因突变注:PNFA:进行性非流利性失语1.PSP:PSP是一种由tau蛋白病变引起的临床综合征,表现为帕金森样症候群、垂直凝视障碍、姿势不稳和痴呆,40%的患者表现有对称性肢体失用。美国国家神经疾病和卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders andStroke)已发布了PSP的临床诊断标准。多数患者于确诊后3-4年内即失去自理能力。PSP患者的额叶执行功能障碍出现较早且较为普遍,非言语推理能力和言语流畅性受损严重,举词流畅性受损程度较语义流畅性更明显;记忆功能通常仅轻度受损,表现为自由回忆能力受损,但再识记忆功能保持正常;人格改变和行为异常的表现常呈多样化。PSP与FTLD-TAU病理亚型显著相关。2.CBS: CBS为进行性病程,临床表现为肢体非对称性强直、运动迟缓或运动不能。半数以上患者的病程中可出现姿势性和运动性震颤、肢体肌张力异常、局部反射性肌阵挛、姿势不稳、跌倒发作、异己手综合征、锥体束征、眼球/眼睑运动障碍及构音障碍等表现。多数患者在疾病晚期出现痴呆。CBS同样与FTLD-TAU病理亚型显著相关。3.FTLD-MND:约10%-15%的FTLD患者同时伴有ALS,C90RF72基因相关性FTLD的显著特征是伴有ALS。ALS是以选择性上、下运动神经元丢失为特征的慢性进行性神经系统变性疾病,临床表现为延髓支配肌肉、四肢及躯干肌肉萎缩无力,甚至呼吸肌麻痹。C90RF72基因中的非编码GGGGCC六核苷酸重复扩增与FTLD/ALS家族成员是否发病显著相关。近期研究显示,C90RF72基因突变与额叶萎缩(伴前颞叶、顶叶和小脑受累)的影像学表征相关[24]。FTLD-MND主要与FTLD-TDP病理亚型相关。3. 临床评估准确的诊断是开展临床管理和实现最佳预后的前提(图1)[25]。首先应从仔细询问病史开始,临床医师应该关注患者的精神行为、认知功能和语言功能等。3.1 一般临床资料收集病史采集应重点关注患者受损的认知领域、疾病所处的阶段、日常生活能力的受损情况及疾病相关的非认知症状。另外,既往史、合并症和家族史以及教育背景等信息也非常重要。系统的神经系统检查对鉴别FTLD和其他类型痴呆具有十分重要的意义[3]。3.2 认知领域评估FTLD患者的认知功能评估可针对执行能力、注意力、语言、社会认知功能(包括精神行为)、学习记忆及视空间觉等领域。作为神经科临床医师,必须了解并掌握一些常见的、用于初步筛查FTLD的评估量表,如简易智能精神状态评估量表、额叶评估测验和剑桥认知功能评估量表等。而从事认知障碍临床诊断的医师还必须了解不同认知领域的常用测验,如执行功能评估可选用Stroop色词测验、连线测验;语言功能评估可选择波士顿命名测验、举词流畅性测验;情景记忆测试可选用听觉词语学习测验、视觉再生测验。精神行为症状评估可选用神经精神症状量表、额叶行为量表和额叶行为评分[26]进行评估。神经精神症状量表是多数临床研究常用的评估工具,但证据显示神经精神症状量表评分不能有效地反映FTLD临床症状的显著改变,而额叶行为量表则更为敏感有效,适合对FTLD进行评估[27]。最近一项应用神经心理学测试鉴别FTLD和AD患者的研究表明,逐步应用举词流畅性测验、波士顿命名测验及延迟回忆测验可有效鉴别FTLD和AD,诊断FTLD的敏感度为64%,其特异度和精确度分别为95.5%和88.6% [28]。同时,该研究表明神经心理测验不能鉴别FTLD-TAU和FTLD-ubiquitin(属于FTLP-TDP)这2个FTLD病理亚型。从事FTLD研究的医师还应该了解并尽可能掌握以下神经心理组合测试(参考国际阿尔茨海默病协会相关资料):Benson复杂图片模仿和延迟回忆、语音流畅性测试、(规则/不规则)词汇阅读测试、语义型词汇-图片匹配测试、语义关联测试、西北字谜测试(简表)、复述句子测试、名词与动词命名测试、阅读句子测试以及社交规范问卷、社交行为观察量表、行为抑制量表、人际反应指数和自我监测量表修订版等。3.3 神经影像学评估额叶和颞叶萎缩是FTLD的典型影像学表现,是诊断FTLD的支持证据。但缺乏上述表现并不能排除FTLD。bvFTLD患者右侧额叶和颞叶萎缩非对称分布,而PPA的特点则为左侧颞枕叶非对称性萎缩[29]。SD患者早期萎缩局限于左侧颞极,随病情进展,可累及右侧颞极、左侧额叶和顶叶皮质[30]。单光子发射计算机断层成像术(SPECT)脑灌注成像中的99mTc HM-PAO分布情况及氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDC-PET)成像可反映局部代谢活动和脑血流。脑血管病变和脑退行性病变中常呈低灌注和低代谢表现。采用三维立体分析方法可提高诊断的敏感度和特异度。SPECT及PET灌注和代谢成像技术在FTLD诊断中也有相当的应用价值,其识别典型病变区域的敏感度达90%以上,与临床诊断的高特异度相互补充可提高诊断的准确性,并且可用于鉴别不同FTLD的语言变异[3]。目前临床上常用的匹兹堡复合物B等分子影像技术在FTLD患者脑显像中不具病理特征性,大部分FTLD患者没有匹兹堡复合物B滞留[31]。这些技术也可用于鉴别不同FTLD的语言变异。近期研究显示,磁共振弥散张量成像(DTI)有助于鉴别AD和FTLD(均经脑脊液生物学指标或尸检确诊)[3]。此外,一项病例对照研究显示白质和灰质DTI扩散系数的改变可鉴别不同类型的FTLD[32]:bvFTD患者双侧额叶和颞叶的灰质平均扩散率增加,灰质丢失,而且连接这些区域的白质束扩散系数存在异常;SD患者左侧优势半球颞叶灰质丢失,平均扩散率增加,下纵束及钩束的扩散系数异常;在PNFA患者中发现左下额叶、岛叶及辅助运动区的灰质丢失和平均扩散率增加,上纵束扩散系数异常。4. 患者管理4.1 药物治疗目前美国食品药品监督管理局尚未批准任何药物用于治疗FTLD[2]。FTLD的药物治疗主要是针对行为、运动和认知障碍等的对症治疗。许多广泛用于治疗其他类型痴呆和神经退行性疾病的药物常被用于FTLD的对症治疗,其疗效参差不齐。常用药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、非典型抗精神病药物、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)。额叶皮质富含5-羟色胺,5-羟色胺功能障碍的临床特点包括抑郁、攻击和冲动,与临床FTLD的行为症状类似。一些开放性研究和临床证据表明5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟伏沙明、舍曲林和帕罗西汀)可能改善FTLD患者的行为症状,如可减少去抑制、冲动、重复行为和饮食障碍等[33]。但另一项小样本的随机安慰剂对照试验却发现帕罗西汀(40mg)对FTLD的行为症状并无改善,并且会加重患者的认知障碍,后者可能与高剂量的帕罗西汀具有抗胆碱能作用有关[34]。小剂量的非典型抗精神病药物(如利培酮、阿立哌唑和奥氮平)可改善FTLD的精神行为症状,如破坏性或攻击性行为,但会引起嗜睡、体重增加及锥体外系症状等不良反应[33]。不仅如此,年龄较大的患者使用这类药物会增加继发于心脏病与感染的病死率[35],因此临床使用应该谨慎。鉴于已有确切的证据表明FTLD患者脑内存在谷氨酸递质系统的异常[36],因此临床上可使用N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(如美金刚)治疗FTLD[37]。关于美金刚在FTLD患者中的应用,已有一系列体外和体内研究表明其能够减少tau蛋白的病理性过度磷酸化[38],提示可对FTLD有一定疗效。同时,多项研究已证实美金刚可以改善FTLD患者的精神症状,服药后额叶行为量表、神经精神症状量表评分改善,以淡漠、激越和焦虑3个亚项的改善尤为明显,且治疗的安全性和耐受性良好[39-42];另外,服用美金刚可使FTLD患者双侧脑岛和左侧眶额部脑皮质代谢活动正常化增加[43],且这种代谢增加在6个月末时仍能得以维持[44]。另有一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究[45]纳入81例FTLD患者,接受美金刚和安慰剂治疗26周,主要疗效指标NPI评分在美金刚组呈短期改善(6周,P=0.01),但在研究结束时两组之间无差异。由于此研究样本量较小及设计时未采用FTLD特异性的评估量表,限制了对研究结果的解释,难以得出可靠的结论。因此,总体而言,既往美金刚治疗FTLD的临床报告和开放性研究已证实其治疗有效,而且耐受性良好,因此支持可将其用于FTLD患者的治疗。另外,由于FTLD患者脑内不存在胆碱能递质系统的异常[46],目前的临床研究尚未发现ChEls对FTLD有效的证据,而且其可能导致精神症状恶化,尤其是去抑制和强迫行为[47]。因此,英国精神药理学会在其2011年的指南中不推荐ChEIs用于治疗FTLD[48]。4.2 非药物治疗药物治疗并不能完全消除FTLD患者的负面行为症状,因此需在药物治疗的基础上,联用行为、物理和环境改善策略等非药物疗法[2]。FTLD患者的攻击性、去抑制和运动障碍,使得患者自身及照料者均存在受伤风险,因此需要针对患者的特定需求,采用个体化的安全改善措施。定期进行有氧运动可增强神经连接网络、提供神经保护作用和减缓神经退行性疾病的认知功能减退。FTLD照料者的身心健康也非常重要。由于患者存在显著的行为障碍和自知力缺失,且发病年龄较轻,其照料者经常会面临沉重的情感、经济和体力负担。与AD患者相比,FTLD患者的照料者中抑郁和应激均更常见,总体负担也更高[49],应通过必要的方式给予照料者更多的教育和支持。执笔:徐浚、郭起浩、汪凯、叶钦勇、陈晓春中华医学会老年医学分会老年神经病学组额颞叶变性专家共识撰写组成员(按姓氏拼音排序):包雅琳、陈晓春、冯涛、高枫、郭起浩、何志义、纪勇、贾建军、贾建平、郎森阳、李新、刘春风、刘军、刘振国、罗本燕、宁玉萍、彭斌、彭丹涛、沈璐、唐北沙、涂秋云、汪凯、吴波、徐浚、叶钦勇、张国平、张振馨、周玉颖文章来源:中华神经科杂志,2014年5月 第47卷 第5期,P351-356
视神经脊髓炎(neuIOmyeiitiS Optica)是一种特发性炎性脱髓鞘疾病,典型特征为病情反复发作,病变主要侵犯视神经和脊髓,早期很少侵犯脑。因与多发性硬化的表现重叠,临床上很难将二者区别开来,多年来不少学者也把其看作多发性硬化的亚型或变异型,但近年来的研究成果对传统概念提出了挑战,认为视神经脊髓炎不同于多发性硬化,其为一独立疾病。
近期 Arthritis Care & Research 报道了澳大利亚一项研究,结果提示天气因素如温度、相对湿度、气压和降水量等并不会增加腰背痛发作风险,强风和风速对腰背痛发作的影响微乎其微。澳大利亚悉尼大学悉尼医学院乔治全球健康研究所的 Steffens 教授称,很多患者认为天气会影响其腰背疼痛程度,但是探讨天气和腰背疼痛间相关性的研究很少,尤其是不依赖患者回忆天气状况的研究。2011 年 10 月到 2012 年 11 月 Steffens 教授的研究共纳入 993 名突发急性腰背痛的患者,收集其腰背疼痛发作情况、人口学资料和相关临床数据。澳大利亚气象局为整个研究提供相关温度、相对湿度、气压、风速、风向和降水量等气象数据。研究者对发病期间或患者第一次发现腰背痛时的天气参数与 2 个控制时间窗(持续时间相同、发病前 1 周和 1 个月)期间的天气参数进行了比较。结果发现温度、相对湿度、气压、风向和降水量与腰背痛的发作无关,但是风速增加与腰背疼痛发作可能相关。Steffens 教授指出该研究结果推翻了此前人们一直固守的看法,即某些天气条件会增加腰背痛发作风险。但是气象条件对纤维肌痛症、类风湿性关节炎和骨关节炎等疾病的影响仍待进一步研究。该研究的不足在于没有获取重要个人信息,如户外活动时间、住房或工作条件以及空调使用等。此外,该结果可能无法推广到天气极端地区。综上所述与骨骼肌肉疼痛相关的一些气象参数,如温度、相对湿度、气压和降水量等并不会增加腰背痛发作风险,强风和阵风速度增加可能会增加腰背痛发作风险,但是统计学上其实并无显著差异。信源地址:http://www.medscape.com/viewarticle/828283